การสังเคราะห์และการประเมินพอลิเมทาคริลิกแอซิดชนิดเชื่อมโยงข้ามเพื่อใช้เป็น สารช่วยแตกตัวยวดยิ่งทางเลือก

Abstract

อนุพันธ์ของพอลิเมทาคริลิกแอซิดชนิดเชื่อมโยงข้าม (เรซิน) 2 ชนิดได้แก่ พอลิเมทาคริลิกแอซิดโคไดไวนิลเบนซีนและพอลิเมทาคริลิกแอซิดโคเอทิลีนไกลคอลไดเมทาคริเลตที่ระดับการเชื่อมโยงข้ามร้อยละ 0.25-16 สังเคราะห์โดยวิธีฟรีเรดิคอลพอลิเมอร์ไรเซชันโดยใช้เบนโซอิลเปอร์ออกไซด์เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา เรซินที่สังเคราะห์ได้จะอยู่ในรูปกรด(ไฮโดรเจน) นำไปเตรียมให้อยู่ในรูปเกลือ (โซเดียมและโพแทสเซียม) โดยการแช่ในสารละลายโซเดียมไฮดรอกไซด์และโพแทสเซียมไฮดรอกไซด์ ตามลำดับ จากนั้นนำเรซินทั้งสองที่มีระดับการเชื่อมโยงข้ามและรูปเกลือต่างๆ ประเมินสมบัติต่างๆ ได้แก่ ฟูเรียร์ทรานสฟอร์มอินฟราเรดสเปกโทรสโกปี (เอฟทีไออาร์) การดูดน้ำ การพองตัว และประสิทธิภาพการเป็นสารช่วยแตกตัว นอกจากนี้ปัจจัยต่างๆ ของการเตรียมยาเม็ด (ได้แก่ ปริมาณสารช่วยแตกตัว แรงที่ใช้ตอกอัด น้ำหนักของเม็ดยา ชนิดของสารเพิ่มปริมาณ และปริมาณแมกนีเซียมสเตียเรต) ที่มีผลต่อประสิทธิภาพในการเป็นสารช่วยแตกตัว ของเรซินทั้งสอง สุดท้ายศึกษาผลของเรซินทั้งสองเปรียบเทียบกับโซเดียมสตาร์ชไกลโคเลตต่อการปลดปล่อยยาโดยใช้ยาเม็ดโพรพราโนลอลไฮโดรคลอไรด์เป็นตำรับต้นแบบ ผลของเอฟทีไออาร์สเปกตราพบว่าวิธีการสังเคราะห์ที่ใช้สามารถเตรียมเรซินทั้งสองที่มีระดับการเชื่อมโยงข้ามและรูปเกลือต่างๆ ได้สำเร็จ และได้ปริมาณเรซินร้อยละ 14-66 เรซินพอลิเมทาคริลิกแอซิดโคไดไวนิลเบนซีนที่ได้ มีสีขาวถึงเหลืองอ่อน ส่วนเรซินพอลิเมทาคริลิกแอซิดโคเอทิลีนไกลคอลไดเมทาคริเลตที่ได้มีสีขาว เมื่อนำเรซินทั้งสองชนิดสัมผัสกับน้ำพบว่าไม่ละลายน้ำแต่สามารถดูดซับและพองตัวได้หลายระดับ โดย เรซินที่มีปริมาณตัวเชื่อมโยงข้ามต่ำหรืออยู่ในรูปเกลือ (โซเดียมและโพแทสเซียม) จะดูดซับน้ำและพองตัวได้มากกว่าเรซินที่มีปริมาณตัวเชื่อมโยงข้ามสูงหรืออยู่ในรูปกรด (ไฮโดรเจน) เรซินทั้งสองชนิดสามารถช่วยให้ยาเม็ดที่เตรียมจากไมโครคริสตัลลีนเซลลูโลสแตกตัวเร็วขึ้น โดยประสิทธิภาพและกลไกในการช่วยแตกตัวขึ้นอยู่กับปริมาณตัวเชื่อมโยงข้ามและรูปเกลือของเรซิน จากผลที่ได้พบว่าเรซินทั้งสองชนิดที่ปริมาณตัวเชื่อมโยงข้ามร้อยละ 16 และเตรียมในรูปเกลือโซเดียมเป็นเรซินที่เหมาะสมในการเลือกใช้เป็นสารช่วยแตกตัว ประสิทธิภาพในการเป็นสารช่วยแตกตัวของเรซินทั้งสองชนิดขึ้นอยู่กับปัจจัยต่างๆ ในการเตรียมยาเม็ด ได้แก่ ปริมาณสารช่วยแตกตัว แรงที่ใช้ตอกอัด น้ำหนักของเม็ดยา ชนิดของสารเพิ่มปริมาณ และปริมาณแมกนีเซียมสเตียเรต ผลของปริมาณสารช่วยแตกตัวพบว่ายาเม็ดโพรพราโนลอลไฮโดรคลอไรด์ที่ใช้เรซินเป็นสารช่วยแตกตัวปริมาณร้อยละ 10 จะแตกตัวและปลดปล่อยยาได้เร็วกว่าที่ใช้เรซินร้อยละ 2.5 โดยที่พอลิเมทาคริลิกแอซิดโคเอทิลีนไกลคอลไดเมทาคริเลตทุกความเข้มข้น ทำให้ยาเม็ดแตกตัวและปลดปล่อยยาได้เร็วกว่าพอลิเมทาคริลิกแอซิดโคไดไวนิลเบนซีนและโซเดียมสตาร์ชไกลโคเลตตามลำดับ ผลการวิจัยสรุปได้ว่าอนุพันธ์ของพอลิเมทาคริ ลิกแอซิดชนิดเชื่อมโยงข้ามนี้มีศักยภาพที่จะใช้เป็นสารช่วยแตกตัวยวดยิ่งชนิดใหม่สำหรับยาเม็ดได้ พอลิเมทาคริลิกแอซิดโคเอทิลีนไกลคอลไดเมทาคริเลตเรซินที่มีปริมาณตัวเชื่อมโยงข้ามร้อยละ 16 ในรูปเกลือโซเดียมเป็นเรซินที่ดีที่สุดในการเป็นสารช่วยแตกตัวในยาเม็ด โดยที่ปริมาณร้อยละ 2.5 เพียงพอทำให้ยาเม็ดโพรพราโนลอลไฮโดรคลอไรด์มีการแตกตัวและปลดปล่อยยาได้มาตรฐานตามเภสัชตำรับ Two derivatives of crosslinked polymethacrylic acid (resin) i.e. poly(methacrylic acid-co-divinylbenzene) and poly(methacrylic acid-co-ethylene glycol dimethacrylate) at concentration of 0.25-16% crosslinker were prepared by free radical polymerization using benzoyl peroxide as an initiator. The obtained resins were in acid form (H), which was prepared to salt forms (Na and K) by treatment with the aqueous solutions of sodium hydroxide and potassium hydroxide, respectively. Both of the resins in various crosslinks and salt forms were determined for Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), water uptake, swelling and disintegrating efficiency. Further, various factors regarding the tablet manufacture (i.e. amount of resin, tableting force, tablet weight, type of tablet filler and amount of magnesium stearate) affecting the disintegrating efficiency were studied with the promising resins selected from each derivative. Finally, the effect of resins in comparison with sodium starch glycolate on drug release was determined using propranolol hydrochloride tablet as the model formulation. According to FTIR spectra, both of the resins in various crosslinks and salt forms were successfully produced by the used synthetic method, which provided 14-66 % in yields. The poly(methacrylic acid-co-divinylbenzene) resins appeared white to faint yellow, while that of poly(methacrylic acid-co-ethylene glycol dimethacrylate) resins appeared white to off white. In contact with water, the resins did not dissolve, but adsorbed water and swelled to different extents. The resins in low crosslinker or in salt forms (Na and K) would adsorb water and swell to a greater extent than those in high crosslinker or in acid form (H). As tested with microcrystalline cellulose tablet, both of the resins accelerated disintegration, where the disintegrating efficiency and mechanism depended on the crosslink and salt form of resins. From this finding, it appeared that both resins at concentration of 16 % crosslinker in Na salt form were promising candidates for selection as disintegrant. The disintegrating efficiency of resins was also influenced by the manufacturing factors including the amount of resin, tableting force, tablet weight, type of filler and amount of magnesium stearate. The amount of resin revealed that the propranolol hydrochloride tablet containing 10 % resin as disintegrant displayed faster disintegration and greater drug release than 2.5 % resin. At each concentration, poly(methacrylic acid-co-ethylene glycol dimethacrylate) resin promoted the tablet disintegration and drug release more effectively than poly(methacrylic acid-co-divinylbenzene) resin and sodium starch glycolate, respectively. From the results, it was concluded that the derivatives of crosslinked polymethacrylic acid had potential to be a new superdisintegrant in tablet formulations. Poly(methacrylic acid-co-ethylene glycol dimethacrylate) resin at 16 % crosslinker in Na form was considered the optimal candidate as disintegrant; as low as concentration of 2.5 % disintegrant sufficiently allowed the propranolol hydrochloride tablet to achieve the compendial specification in the disintegration and dissolution.